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安全有效的CAR-T 2.0疗法要来了

时间:2018-05-02 22:05来源:www.swzlzx.net 作者:生物治疗中心 点击:
2017年是CAR-T疗法的元年,两款重磅CAR-T疗法先后获批。
 
目前CAR-T疗法的治疗流程为:从患者血液中收集T细胞,然后通过基因工程使其在表面表达嵌合抗原受体(CAR),新的工程化CAR-T细胞在实验室扩增后再重新注入患者体内,对肿瘤进行特异性攻击。而目前的CAR-T疗法最大的限制是受体是一种固定的分子,CAR设计完成被T细胞表达后,就不能再被改变。这些改造过的T细胞被输注回患者体内后,只能任其发挥作用。如果一切如愿则皆大欢喜,但如果事与愿违,则可能发生危险的副作用——细胞因子释放综合征。癌细胞还可能通过抗原逃逸的过程不再表达被识别的抗原,从而躲过CAR-T细胞的追踪,造成癌症复发。
 
为了改善CAR-T疗法的这些局限性,比如应用范围窄、缺乏灵活性和不可调控强度等,波士顿大学(Boston University)的Wilson Wong博士和他的团队创建了一个分离、通用和可编辑(SUPRA)的CAR系统。该技术不是依靠单一的固定CAR,而是将其分离成双组分受体系统:包含在T细胞上表达的通用受体zipCARs,和衔接分子(adaptor molecules)zipFv,后者携带可识别癌细胞特定抗原的抗体。这两种组分通过亮氨酸拉链彼此拉合,引导工程化T细胞寻找并摧毁癌细胞。
 
该技术的核心部分是,改造后的CAR-T是针对疾病的两种标志物而建立的,极大地提高了将这一疗法用于难治性实体瘤的机会,同时提高了该疗法对肿瘤组织的特异性。这也是一种可定制的疗法,具有更好的内置调控功能,可用于治疗特定类型的血液癌症和实体瘤。
 
该技术的另一个关键部分是添加的衔接分子,可以在治疗中引导T细胞识别癌细胞。没有这些衔接分子,T细胞就不会被激活。当它们被最终清除后,可以重新添加一批衔接分子来对新的目标进行响应。这就像一个“开/关”装置,可以微调治疗的活性以控制毒性,并防止过度活化给患者带来危险的副作用,而且还能更容易地刺激后续反应以防止复发。
 
随后,Wong博士的团队在小鼠模型中测试了这一新型CAR-T系统。被注射了Her2阳性乳腺癌细胞的小鼠接受一定剂量的zipCAR-T细胞,然后持续两周隔日接受适当的衔接分子。结果表明,SUPRA CAR疗法显示出和传统CAR-T疗法类似的肿瘤负荷清除率。在血液癌症模型中,小鼠在接受工程化T细胞后持续六天每天注射衔接分子,得到了相似的结果,证明SUPRA CAR系统应对多种不同癌症类型的潜力。

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